Theo số liệu của Tổ chức Y tế thế giới,có khoảng 350-400 triệu người đang mang virus viêm gan B (hepatitis Bvirus: HBV) mạn tính với khoảng 1-2 triệu trường hợp tử vong vì các bệnh có liên quan đến nhiễm HBV mạn tính (xơ gan, ung thư gan). Tỉ lệ nhiễm HBV thay đổi theo từng vùng địa dư khác nhau: hơn 8% dân số tại châu Phi và châu Á; 2-7% ở Nam Âu và Đông Âu; khoảng 2% ở Tây Âu, Bắc Mỹ và châu Úc. Ở Việt Nam, tỉ lệ người mang HBsAg chiếm khoảng 8-15% dân số (ướctính từ 6-10 triệu người) và tình trạng nhiễm HBV, đặc biệt viêm gan do HBV (gọi tắt là viêm gan B) mạn tính là một vấn đề gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe người dân trong cộng đồng.

Chính vì vậy, trong những thập kỷ vừa qua, các nhà khoa học đã nghiên cứu và đưa vào sử dụng một số thuốc kháng virus để điều trị viêm gan B mạn tính như: Lamivudine (Epivir-HBV) năm 1998, Adefovir (Hepsera) năm 2002, Entecavir (Baraclude) năm 2005,Telbivudine (Tyzeka) năm 2006 và 2008, Tenofovir (Viread)… Các thuốc này đã được Mỹ và các nước EU đưa vào điều trị viêm gan B mạn tính cho hiệu quả tương đối tốt.

Tuy nhiên cho đến nay, hiện tượng kháng một số thuốc kháng virus trên đã xuất hiện với các tỉ lệ khác nhau và sự phát triển của kháng thuốc là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả điều trị viêm gan B mạn tính. Các nhà nghiên cứu đã kết luận: khi điều trị viêm gan B mạn tính bằng nucleoside lâu dài sẽ xuất hiện hiện tượng đột biến kháng thuốc của virus. Tỉ lệ chủng đột biến kháng thuốc có liên hệ với nồng độ HBV-DNA trước khi điều trị, tốc độ ức chế virus, thời gian điều trị và các biểu hiện trước khi điều trị nucleoside. Tỉ lệ kháng thuốc theo kiểu gen cũng khác nhau theo độ nhạy của phương pháp được sử dụng để xác định chủng kháng và bệnh nhân (BN) được xét nghiệm.

Biểu hiện đầu tiên của kháng thuốc là sự phát triển trở lại của virus, được xác định bằng việc tăng HBV-DNA huyết thanh lớn hơn 1 log10 trong quá trình điều trị của những BN đáp ứng virus lần đầu. Nồng độ HBV-DNA có khuynh hướng thấp lúcđầu khi mới sử dụng thuốc bởi vì hầu hết các chủng kháng thuốc đều giảm sao chép đúng so với HBV tự nhiên. Tuy nhiên, sự đột biến bù có thể hồi phục lại việc sao chép với mức độ nhanh hơn dẫn tới tăng nồng độ HBV-DNA cao hơn trước khi điều trị. Việc phát triển trở lại của virus thường đi theo sau biến đổi về sinh hóa (tăng nồng độ ALT). Đột biến nhanh chóng của chủng kháng thuốc có thể dẫn đến tình trạng không đáp ứng lần đầu, một vài trường hợp có thể bị viêm gan nặng đột ngột và viêm gan mất bù. Đột biến kháng thuốc có thể xác định được sau nhiều tháng hoặc vài năm trước khi bùng phát về sinh hóa. Do đó, việc xác định và can thiệp sớm có thể ngăn chặn viêm gan nặng đột phát và viêm gan mấ tbù, điều này đặc biệt quan trọng ở những BN bị ức chế miễn dịch và xơ gan.

Vấn đề kháng thuốc kháng virus của HBV

1. Kháng Lamivudine:

Theo các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng gần đây, tỉ lệ kháng Lamivudine là cao nhất (18-27% sau 1 năm điềutrị) và tăng theo thời gian (44% năm thứ hai, 60% năm thứ ba, có thể lên đến hơn 70% sau 4 năm). Khi phân loại BN bị nhiễm HBV có HBeAg (+) hoặc(-) để nghiên cứu, kết quả thấy 11-24% BN có HBeAg (+) và 6-18% BN có HBeAg (-) phát triển kháng thuốc sau 1 năm; tỉ lệ này lên đến 70% sau 8 năm điều trị liên tục.

Trong một nghiên cứu trên những BN có HBV-DNA > 200 copies/ml được điều trị bằng Lamivudine thì 60% đã phát triển kháng thuốc tại thời điểm tuần 24, trong khi đó chỉ có 8% phát triển kháng thuốc cũng tại thời điểm này trên BN có HBV-DNA < 200copies/ml.

Sự xuất hiện chủng đột biến kháng Lamivudine là yếu tố chính cần quan tâm trong điều trị bằng thuốc này. Phần lớn các chủng đề kháng thông thường có liên quan đến sự thay thế nhóm methionin trong chuỗi tyrosine-methionine-aspartate-aspartate(YMDD) trong HBV-DNA polymerase bằng valine hoặc isoleucin rtM204V/I. Sự đột biến này thường kèm theo sự thay thế methionin bằng leucine trong sao chép ngược (rtL108M).

2. Kháng Telbivudine:

Telbivudine có tỉ lệ kháng 5%, thấp hơn so với Lamivudine trên những BN có HBeAg (+) sau 1 năm, nhưng tỉ lệ này lại tăng vọt lên đến 22% sau 2 năm, giả thiết cho rằng sự phát triển kháng thuốc có thể trở thành một vấn đề có ý nghĩa với khoảng thời gian điều trị lâu hơn. Các tỉ lệ kháng thuốc ở những BN có HBeAg (-) thường thấp hơn ở thời điểm 1 năm (2%) nhưng tăng lên tới 11% ở thời điểm 2 năm. Những BN có HBV-DNA cao thì tỉ lệ sạch HBV-DNA thấp hơn và thời gian điều trị kéo dài có thể dẫn đến tình trạng phát triển kháng thuốc đối với Lamivudine và Telbivudine.

Cũng giống như Lamivudine, đối với Telbivudine ước tính khoảng 80% BN có HBV-DNA > 3 log10 copies/ml phát triển kháng thuốc vào thời điểm tuần 24, nhưng chỉ có 4% BN có HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện phát triển kháng thuốc. Tuy nhiên, các khác biệt này có thể mất đi khi BN được điều trị trong khoảng thời gian dài.

Telbivudine chọn lọc các thể đột biến trong loại hình YMDD. Cho tới nay, chỉ mới phát hiện có M204I (không phải M204V).

3. Kháng Adefovir:

Trong năm đầu tiên sử dụng Adefovir chưa thấy xuất hiện kháng thuốc nhưng tỉ lệ kháng xuất hiện 1-3% và tăng lên 11%, 18%, 28% tương ứng với các năm thứ 2, 3, 4 và 5. Các nghiên cứu có tính chất lâu dài trên những BN có HBeAg (-) được điều trị bằng Adefovir cho thấy khoảng 3% BN kháng thuốc ở năm thứ 2 và lũy tích tăng lên đến 29% ở năm thứ 5. Trong khi đó, những BN có HBeAg (+) chưa được xác định rõ ràng và có tỉ lệ khoảng 20% kháng ở thời điểm 235 tuần sau khi được điều trị bằng Adefovir.

Người ta thấy rằng lượng virus còn lại ở máu trong năm đầu điều trị là yếu tố tiên lượng kháng thuốc trong tương lai đối với những BN nhiễm HBV mạn tính được điều trị bằng Lamivudine; còn việc phát triển kháng thuốc đối với Adefovir có thể được dự đoán bằng mức độ virus trong máu của BN ở tuần thứ 48. Tỉ lệ 49% BN có HBV-DNA > 1000 copies/ml ở tuần thứ 48 thì sau đó xuất hiện kháng thuốc vào tuần thứ 192, trong khi đó chỉ 6% BN có HBV-DNA < 1000 copies/ml ở tuần thứ 48 phát triển kháng thuốc vào thời điểm đó.

Sự kháng thuốc trong thời gian điều trị diễn ra với Adefovir chậm hơn so với Lamivudine và không có các thể đột biến kháng thuốc ở BN sau 1 năm điều trị trong thử nghiệm giai đoạn 3; sự đề kháng với Adefovir đầu tiên liên quan với các đột biến thay thế ở vùng B (rtA181T) và vùng D (N236D).

4. Kháng Entecavir:

Entecavir và Tenofovir có tỉ lệ kháng thuốc thấp nhất ở những BN sử dụng các thuốc này lần đầu. Với Entecavir, không thấy xuất hiện kháng thuốc ở thời điểm sau 1-2 năm điều trị, tuy nhiên đã có 1,2% kháng thuốc ở thời điểm 5 năm.

Sự kháng Entecavir dường như xuất hiện với cơ chế tấn công kép, bắt đầu với sự chọn lọc thể đột biến M204V/I và tiếp theo là sự thay thế amino axit ở rtT184, rtS202 hoặc rtM250. Cácnghiên cứu in vitro cho thấy bản thân các thể đột biến ở vị trí 184, 202và 250 có rất ít ảnh hưởng đến mức độ nhạy cảm của Entecavir nhưng sự nhạy cảm với Entecavir giảm từ 10-250 lần khi một trong các thể đột biến này đi kèm với thể đột biến M204V/I.

Số liệu nghiên cứu in vitro dự báo rằng kháng thuốc Entecavir sẽ có tỉ lệ cao ở những BN có đột biến kháng thuốcrtM204V/I ± rtL180M với Lamivudine. Vì vậy, để tránh hiện tượng kháng thuốc trong điều trị viêm gan B mạn tính, cần có những chiến lược điều trị và theo dõi BN hợp lý.

5. Kháng Tenofovir:

Các nghiên cứu in vitro cho thấy,Tenofovir có hiệu lực tương tự Adefovir nhưng hiệu quả điều trị tốt hơn bởi liều lượng của Tenofovir được sử dụng cao gấp 30 lần so với Adefovir. Sự bùng phát virus đã được phát hiện ra trong quá trình điều trị bằng Tenofovir đối với cả những BN có HBeAg (+) hay (-) nhưng không thấy có đột biến gen kháng thuốc sau 2 năm điều trị và sự bùng phát virus cũng được cho là hầu như không có gì phức tạp.

Một nghiên cứu với 2 BN nhiễm đồng thời HIV và HBV cho thấy sự thay thế alanine thành threonine ở vị trí 194(rtA194T) thường kèm theo sự kháng Tenofovir. Mối liên quan giữa rtA194T và sự kháng Tenofovir vẫn chưa hoàn toàn chắc chắn. Một nghiên cứu gần đây phát hiện ra rằng rtA194T thường làm giảm khả năng sao chép đúng trong các nghiên cứu in vitro, nhưng sự sao chép vẫn hồi phục khi có sự xuất hiện của precore G1896A chặn thể đột biến codon. Điều đó cho thấy thể đột biến rtA194T rất có thể được tìm thấy ở BN có HBeAg (-).

6. Đa kháng thuốc:

Do việc sử dụng rộng rãi các chất kháng HBV, nhiều BN được điều trị với nucleos(t)ide analogs đơn trị liệu và có thể gây nên đột biến kháng thuốc liên tiếp. Rất may mắn là chiều hướng đa kháng thuốc vẫn còn là một hiện tượng chưa phổ biến. Tuy nhiên, cũng cần hết sức thận trọng vì hiện tượng này có thể xuất hiện khi điều trị bằng thuốc kháng HBV kéo dài và sử dụng rộng rãi hơn những thuốc kháng HBV. Hiện nay, người ta đã phát hiện hiện tượng kháng thuốc qua báo cáo về một BN ghép gan có HBV được điều trị bằng immunoglobulin và Lamivudine; khi xuất hiện bùng phát virus và kháng với Lamivudine, người ta đã bổ sung thêm Adefovir. Cuối cùng, xuất hiện một chủng HBV kháng với cả Lamivudine và Adefovir.

BS Nguyễn Đức Mạnh